Diese Weltkongresse geben immer einen sehr interessanten Überblick über alle Themen, die die Hämophilie betreffen. Ich schätze besonders das Zusammentreffen von Patienten, Behandlern und Vertretern der Industrie. So kann man sich immer aus erster Hand informieren.

Das Spektrum der Vorträge war wie immer breit gefächert und umfasste Themen wie die Situation von Hämophilen in den verschiedenen Teilen der Welt, Gerinnungsstörungen bei Frauen, orthopädische Aspekten, Sport, Physiotherapie, psychologische Fragen, Hämophile und soziale Netzwerke,  Neuentwicklungen von Gerinnungsfaktoren und vieles mehr. Über 4000 Teilnehmer aus 120 Ländern nahmen an diesem Kongress teil.
 
Weltweite Situation der Hämophilie-Behandlung
Man schätzt, dass auf der Welt ca. 400.000 Menschen an einer Hämophilie leiden. Das Erschreckende ist jedoch, nur ungefähr 25% aller Hämophilen sind diagnostiziert und erhalten eine   adäquate Behandlung. Das heißt, für 75% aller Hämophilen bedeutet diese Erkrankung schwere Blutungen mit der Folge von Gelenkveränderungen und sozialer Ausgrenzung, da eine berufliche Tätigkeit oft kaum möglich ist. Der Präsident der WFH, Alain Weill, gab sich aber trotzdem optimistisch. Bedingt durch die digitale Revolution sind Patienten heute auch in den Entwicklungs- und Schwellenländern wesentlich besser informiert als noch vor 10 Jahren. Patienten können sich nun über das Internet umfassend informieren und wissen dadurch, dass eine gute und effektive Behandlung der Erkrankung möglich ist. Infolge dessen wird der Druck auf die Regierungen, eine Therapie zu ermöglichen, zunehmen. Hilfreich ist es auch, dass immer mehr Hersteller von Gerinnungsfaktoren auf den Markt drängen. Damit verbindet sich natürlich auch in den Entwicklungsländern die Hoffnung auf niedrigere Preise für Gerinnungsfaktoren.

Die Versorgung mit Faktoren ist ganz erheblich mit der wirtschaftlichen Situation eines Landes verknüpft. In den entwickelten Ländern stieg der Verbrauch an Gerinnungsfaktoren in den letzten 10 Jahren um ungefähr das Doppelte an. Ursachen sind die zunehmende Prophylaxe bei Erwachsenen und durchgeführte Immuntoleranztherapien. Wesentlich verbessert hat sich die Situation in vielen Schwellenländern (z.B. BRICS Staaten, also Brasilien, Russland, Indien, China und Südafrika). Nach wie vor schlecht ist dagegen die Versorgung in den ärmeren Entwicklungsländern, diese wird oft nur durch Spenden von Firmen gewährleistet. Auffallend für mich war, dass man kaum Teilnehmer aus Afrika auf dem Kongress gesehen hat. Die Versorgung auf diesem Kontinent ist besonders schlecht. Die WFH sieht daher auch einen Schwerpunkt ihrer Arbeit in einer Verbesserung der Situation in Afrika.

Offenen Fragen der Hämophilie Behandlung
In den entwickelten Ländern hat die Hämophilie Therapie heute einen hohen Standard erreicht. Die Prophylaxe von Kindern hat sich fest etabliert und setzt sich zunehmend auch bei Erwachsenen durch. Beobachtungen haben gezeigt, dass eine Bedarfsbehandlung zwar eine Blutung effektiv stoppen kann, langfristig aber schwere Gelenkveränderungen nicht verhindert werden können. Ziel einer effektiven Therapie muss die Vermeidung jeder Blutung sein. Jede Blutung in ein Gelenk verursacht eine Schädigung des Gelenkknorpels und führt damit langfristig zu einer Schädigung des Gelenks. Ziel einer prophylaktischen Behandlung ist es, den Faktor VIII Spiegel im Blut bei einer schweren Hämophile auf über 1% zu erhöhen. Es wird also eine schwerere Form  in eine moderate umgewandelt. Diskutiert wurde, welches denn der optimale Faktorspiegel sei. Die Vorstellungen reichen von 2-15%. Letztendlich wird der einzelne Patient immer der beste Indikator sein, um zu sehen, ob eine Therapie wirksam ist. Sollten Blutungen auftreten, so muss die Dosierung überprüft werden. Der notwendige Faktorspiegel wird von verschiedenen Faktoren beeinflusst. Dies können genetische Bedingungen sein (ca. 10% aller Patienten mit einer schweren Hämophilie haben nur wenige Blutungen) sowie der Lebensstiel des Betroffenen. Menschen mit hoher körperlicher Belastung benötigen sicher einen höheren Faktorspiegel als Patienten mit geringerer Belastung.

Auffallend ist, dass es weltweit  kaum einheitliche Behandlungsstandards gibt. So wurde berichtet, dass selbst in Industriestaaten der Verbrauch von Faktoren in verschiedenen Behandlungszentren sehr unterschiedlich sein kann.
Es wurde diskutiert, wie in Ländern mit einer mäßigen Versorgung eine Prophylaxe durchgeführt werden kann. Ziel ist die Verringerung der Tage, bei denen ein Patient einen Faktor von weniger als einem Prozent hat. Hier gibt es Überlegungen den Spiegel durch häufige geringe Gaben zu erhöhen.

Wie wird nun die Qualität einer Behandlung gemessen? Der wichtigste und am einfachsten zu bestimmende Parameter ist die jährliche Blutungsrate (Annual Bleeding Rate, ABR). Diese ist leicht zu bestimmen, ist aber bei älteren Hämophilen oft auch mit Unsicherheiten verbunden. Aus eigener Erfahrung kann ich sagen, dass es bei Gelenkschmerzen oft nicht klar ist, ob diese durch eine Blutung oder die Arthrose im Gelenk verursacht wird. Eine objektive Methode um den Zustand eines Gelenkes zu beurteilen, ist die MRT Untersuchung. Eine Beurteilung mittels Ultraschall ist eine kostengünstige Alternative. Diese benötigt aber einen erfahrenen Arzt.

Daten über den Gesundheitszustand eines Patienten werden in Zukunft immer wichtiger werden. Die Kostenträger (Gesundheitsministerien, Versicherungen) fordern zunehmend einen Nachweis über die Effektivität einer  Behandlung. Die Zeiten wo man an das Mitgefühl der Geldgeber appellieren kann sind vorbei, erläuterte der Vorsitzende der EHC, Brian O’Mahony in einem Vortrag.

Faktoren mit verlängerter Halbwertszeit
Die ersten gentechnisch hergestellten Gerinnungsfaktoren wurden 1993 (Faktor VIII) und 1994 (Faktor IX) auf den Markt gebracht. In den folgenden 15 Jahren waren jedoch keine großen Neuerungen bei rekombinanten Gerinnungsfaktoren zu vermelden. Seit ca. 5 Jahren gibt es jedoch einen gewaltigen Boom an Neuentwicklungen. Es ist daher verständlich, dass das Thema „Faktoren mit verlängerter Halbwertszeit“ in vielen Vorträgen besprochen wurde. Verschiedene Firmen stellten ihre Neuentwicklungen auf Satellitensymposien vor. Wichtigstes Ziel ist es, durch Veränderungen der Faktoren deren relativ kurze Halbwertszeit zu verlängern. Diese liegt bei Faktor VIII bei ungefähr 8-12 Stunden mit einer Variabilität von 6-24 Stunden und bei Faktor IX bei 18-24 Stunden. Die erheblichen  individuellen Schwankungen werden durch Faktoren wie Alter, Blutgruppe und genetische Merkmale beeinflusst.
Mehrere Konzepte zur Verlängerung der Halbwertszeit sind bisher in der Entwicklung:

Pegylierung: Hier wird Polyethylenglykol an den Gerinnungsfaktor angelagert, so dass dieser besser vor Ausscheidung und  Abbau geschützt ist.

Fusionsproteine: Hier wird der Gerinnungsfaktor an ein Protein mit einer langen Halbwertszeit gebunden. Diese sind entweder ein Teil eines Immunglobulins oder Albumin. Der Vorteil dieses Verfahrens ist, dass die angekoppelten Gerinnungsfaktoren langsamer abgebaut werden.

Single chain Verfahren: Bei dieser Methode wird der Faktor VIII gentechnisch stabilisiert und stärker an den von Willebrand Faktor gebunden. Dadurch wird ebenfalls der Abbau des Faktors verlangsamt.

Die erzielten Ergebnisse sind beim Faktor IX ganz erheblich. Die unterschiedlichen Produkte zeigen eine Verlängerung der Halbwertszeit um den Faktor 4-6. Bei den Faktor VIII Produkten fallen die Verbesserungen moderat aus. Alle Neuentwicklungen zeigen Verlängerungen der Halbwertszeit um den Faktor 1,5. Die Halbwertszeit beträgt nun ungefähr 18 Stunden. Klinische Studien haben aber gezeigt, dass die Verlängerung individuell sehr unterschiedlich sein kann. Sehr wichtig wird jedoch die Bestimmung der individuellen Pharmakokinetik sein, d. h., es muss bestimmt werden, wie schnell der Abbau des gegebenen Gerinnungsfaktors verläuft. Dies muss in erfahrenen Gerinnungslaboren bestimmt werden und unterstreicht die Bedeutung von Kompetenzzentren in der Behandlung Hämophiler. Es wurde weiter diskutiert, ob möglicherweise Patienten unterschiedlich auf die neuen Präparate reagieren.

Vorteile der neuen Präparate sind ganz eindeutig die geringere Anzahl von Injektionen. Insbesondere bei kleinen Kindern mit schlechten Venen ist dies ein Vorteil. Es lassen sich dadurch vielleicht  auch einige Ports vermeiden.  Eventuell werden durch die neuen Präparate auch ältere Patienten zu einer Umstellung von Bedarfsbehandlung auf Prophylaxe überzeugt.

Ausblick
Schwerpunkt der Forschung ist der Faktor VIII. Einige Firmen stellten bereits interessante Ergebnisse vor, wie geringere Immunogenität (geringere Inhibitorenbildung) sowie die subkutane Gabe des Faktors bei gleichzeitiger Verlängerung der Halbwertszeit.

Weitere Informationen zum Kongress finden sie auf der Webseite der WFH: www.wfh.org

Dr. Uwe Schlenkrich