VICENZA (BIERMANN) – Bei etwa zehn Prozent der Patienten mit milder Hämophilie A ist auf der DNA-Ebene keine Mutation in den entsprechenden Genen nachweisbar. Deswegen suchten die Forscher um Giancarlo Castaman vom San Bortolo Hopsital im italienischen Vicenzia nach Veränderungen des Proteins Faktor VIII auf der mRNA-Ebene. Die mRNA ist eine Kopie eines bestimmten DNA-Abschnittes, der für die Proteinherstellung für den Faktor VIII benötigt wird.

Dazu untersuchten die Wissenschaftler die mRNA von fünf Patienten, die an milder Hämophlie A erkrankt sind und bisher keine Mutation im Genom dafür verantwortlich gemacht werden konnte.

In vier von den fünf Fällen haben die Untersuchungen ergeben, dass die mRNA im Vergleich zu gesunden mRNA des Faktors VIII komplexe Veränderungen aufzeigte. Durch die Sequenzierung der veränderten mRNA-Abschnitte konnten die Veränderungen in der Basensequenz identifiziert werden. Damit konnten dann die entsprechenden Veränderungen auf der DNA-Ebene zurückverfolgt werden.

Demnach handelt es sich um Veränderungen innerhalb bestimmter Regionen der DNA, den sogenannten Introns. Introns sind Bereiche, die auf mRNA-Ebene direkt vor der Proteinherstellung des Faktors VIII durch Enzyme herausgeschnitten werden. Trotzdem können Introns einen großen Einfluss auf die umliegenden DNA-Bereiche ausüben

Veränderungen in den Introns können schlechte Veränderungen für die benachbarten Sequenzen nach sich ziehen, wie eine computergestützte Simulation zeigte. Die Forscher konnten damit indirekt nachweisen, dass etwa ein falsch platziertes, verfrühtes Stopp-Signal in den Intron-Bereichen die Proteinherstellung zu früh unterbrechen kann. Dadurch liegt das Faktor VIII-Protein letztendlich unvollständig vor und kann somit nicht richtig funktionieren.

Bei einem Patienten konnte die Wissenschaftler weder auf mRNA- noch auf DNA-Ebene eine Veränderung feststellen. Die Forscher stellen fest, dass die Analyse der Faktor-VIII-mRNA ein nützliches Werkzeug dafür ist, etwaige Mutationen auf DNA-Ebene zu finden, die mit den Standardmethoden nicht auffindbar wären.

Quelle: Journal of Thrombosis and Haemostasis; Juni 2011