Geschichte der Hämophilie

Erste Hinweise zum Krankheitsbild Hämophilie

Bereits sehr früh in der Menschheitsgeschichte gibt es erste Beschreibungen der Erkrankung und des Erbgangs der Hämophilie. Im Babylonischen Talmud wird im 5. Jahrhundert nach Christus gezielt auf die Blutgerinnungsstörung hingewiesen: Jungen, bei denen zwei Brüder durch Blutungen nach einer Beschneidung gestorben waren, wurden von der rituellen Beschneidung befreit. Die erste Beschreibung in Deutschland gab es im 18. Jahrhundert, wodurch der noch heute gebräuchliche volkstümliche Begriff „Bluter“ geprägt wurde. Zu diesem Zeitpunkt war der Erbgang schon teilweise aufgedeckt: Mütter von Hämophilen sind Überträgerinnen (Konduktorinnen) und haben die defekte Erbanlage von ihrem Vater geerbt.


Königliche Krankheit
Das vermehrte Auftreten von Hämophilie-Erkrankten in den europäischen Fürstenhäusern in den letzten zweihundert Jahren hat die Krankheit darüber hinaus weltweit bekannt gemacht. Ein sehr eindrucksvolles Beispiel der Vererbung von Hämophilie ist der Stammbaum der englischen Königsfamilie, weshalb im 19. und frühen 20. Jahrhundert die Erkrankung als „königliche Krankheit“ bekannt wurde. Königin Victoria von England (1819-1901) hat sie als Überträgerin (Konduktorin) an einige ihrer Nachkommen weitergegeben. Ihr Sohn, Prinz Leopold, war an Hämophilie erkrankt und starb mit 31 Jahren an einer Kopfverletzung.


Durch zwei ihrer fünf Töchter, Alice und Beatrice, breitete sich die Erbkrankheit über mehrere Generationen auch im spanischen, preußischen und russischen Herrscherhaus aus. Alexandra, die zweite Tochter von Alice, heiratete Nikolaus II, Zar von Russland. Sie hatten vier Töchter und einen Sohn (Alexej), der an Hämophilie erkrankt war. Bis zu seinem gewaltsamen Tod während der russischen Revolution wurde Alexej von einem Matrosen bewacht, der eine Verletzung des Kindes verhindern sollte.

Mittlerweile haben zahlreiche Nachforschungen ergeben, dass es sich bei der „königlichen Krankheit“ um Hämophilie B und nicht um Hämophilie A gehandelt hat.

Medizinische Fortschritte

Vor 100 Jahren gab es noch keine Möglichkeit Patienten mit Hämophilie zu behandeln. Ihre durchschnittliche Lebenserwartung betrug nur 16 Jahre. Die Gelenke der Hämophilen wurden durch Blutungen im Kindesalter zerstört und die meisten Patienten starben schon früh an inneren oder äußeren Blutungen. Ende des 19., Anfang des 20. Jahrhunderts, stellten verschiedene Mediziner und Forscher weltweit erstmals fest, dass Hämophilie-Erkrankte an einer Verminderung der Gerinnungsfähigkeit des Blutes leiden. Einige Jahrzehnte später wurde bekannt, dass ein plasmatischer Faktor, der „antihämophile Faktor“, im Blut von Hämophilen fehlt. 1957 wurde die heute übliche Bezeichnung der Gerinnungsfaktoren mit römischen Ziffern eingeführt wodurch der „antihämophilie Faktor“ seinen heute gültigen Namen Faktor VIII bekam. Schon etwas früher, 1953, hatten Wissenschaftler erkannt, dass das Krankheitsbild „Hämophilie“ durch das Fehlen verschiedener Gerinnungsfaktoren bedingt sein kann. Daher Unterscheidet man heute in Hämophilie A (Faktor VIII-Mangel) und Hämophilie B (Faktor IX-Mangel).

In den 1950er Jahren behandelten die Ärzte Bluter mit einem Eiweiß-Gemisch, das auch den Faktor VIII enthielt und aus menschlichem Plasma durch Zugabe von Alkohol gewonnen wurde. Diese Cohn-Fraktion – so benannt nach dem Namen ihres Entdeckers – hatte allerdings einen Nachteil: bei einer akuten Blutung musste der Patient mehrere Stunden lang eine Infusion bekommen. Eine Behandlung, die Blutungen vorbeugte, war damit aber nicht möglich. Daher waren Hämophilie-Patienten stark in ihrer Lebensführung eingeschränkt.


Der Durchbruch gelang 1963: die amerikanische Medizinerin Judith Graham Pool konnte das Faktor-VIII-Eiweiß mit Hilfe einer neuen Methode aus gefrorenem menschlichen Plasma gewinnen. Beim langsamen Auftauen des gefrorenen Plasmas blieb ein Eiweißgemisch zurück, das überwiegend Faktor VIII enthielt. Ihre Entdeckung führte 1966 zum ersten Faktor-VIII-Medikament. Es enthielt das Eiweiß in konzentrierter Form. Eine langandauernde Infusion der Cohn-Fraktion war nun nicht mehr nötig. Der Faktor konnte erstmals auch vorbeugend, also prophylaktisch, eingesetzt werden, was die Lebensqualität der Bluter drastisch verbesserte.

Von den 1960er bis in die 1980er Jahre erhielten Hämophilie-Patienten in Deutschland ausschließlich Faktorpräparate, die vorwiegend nur bei akuten Blutungen eingesetzt wurden. Inga Maria Nilsson begann 1959 in Malmö zum ersten Mal mit einer vorbeugenden Behandlung von Patienten mit schwerer Hämophilie A. Auch in Deutschland wurde die prophylaktische Behandlung immer angesehener. Durch diese Art der Behandlung konnte die Zahl der Spontanblutungen und deren Folgen bei Hämophilen deutlich vermindert werden, was die Lebensqualität der Patienten deutlich verbesserte.

Ein weiterer Meilenstein in der Hämophilie-Therapie war die Einführung der Heimselbstbehandlung. Maßgeblich für die Umsetzung dieser Therapieoption in Deutschland waren Dr. Hans Egli und Dr. Hans-Hermann Brackmann vom Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin der Universität Bonn. Ab 1971 konnten Hämophilie-Patienten des Bonner Zentrums sich erstmals zu Hause selbst den fehlenden Faktor spritzen. Diese Therapieoption wurde schnell verbreitet und ermöglicht den Hämophilie-Patienten heute ein relativ normales Leben.

Zwar konnte durch die Behandlung mit plasmatischen Faktorpräparaten der „Verblutungstod“ der Hämophilen verhindert werden, die Präparate hatten aber einen anderen, bis dahin unbekannten, Nachteil. Bis zu dieser Zeit wurden die Faktor-VIII-Konzentrate zunächst ausschließlich aus menschlichem Spenderblut hergestellt und konnten somit auch gefährliche Viren wie HIV und Hepatitis C-Virus übertragen, zumal auch die diagnostischen Erkennungsmethoden für diese Pathogene damals noch nicht verfügbar waren. Die Infektion der Patienten mit diesen Viren und die damit verbundenen Entwicklung von Erkrankungen wie AIDS und chronische Hepatitis hatte katastrophale Folgen für die Betroffenen. Ab diesem Zeitpunkt setzte intensive medizinische Forschung ein, um die Sicherheit der Behandlung zu erhöhen. Der technische Fortschritt der Hitzeinaktivierung und Aufreinigung von Plasmapräparten (~1980), sowie die Entwicklung hoch sensitiver Diagnostikmethoden zur Virusidentifizierung, konnte die Sicherheit von Faktorkonzentraten entscheidend verbessern.

Die Entdeckung und Isolierung des menschlichen Faktor-VIII-Gens im Jahr 1984 schuf dann die Grundlage für eine neue Präparateklasse: die sogenannten rekombinanten Faktorpräparate. Diese Produkte werden nicht mehr aus Blut gewonnen, sondern biotechnologisch hergestellt. Hierfür wird die genetische Information des Gerinnungsfaktors (DNA) in Zellkulturen eingebracht, die anschließend das fertige Eiweiß produzieren. Durch anschließende Reinigungsschritte, zum Beispiel durch Antikörpersäulen kann am Ende der Gerinnungsfaktor konzentriert und gereinigt gewonnen werden. 1987 wurde ein rekombinanter Faktor VIII erstmals in den USA bei der Behandlung von Hämophilie A Patienten eingesetzt. Die neuen Faktorprodukte benötigen, wie viele andere Eiweißmoleküle auch, den Zusatz von Stabilisatoren, die anfangs Proteine aus menschlichem oder tierischem Plasma waren. 1997 wurde zudem ein biotechnologisch hergestellter Faktor IX zur Behandlung von Hämophilie B verfügbar.

Der entscheidende Durchbruch gelang 2003: seitdem gibt es ein rekombinantes Faktor-VIII-Präparat, das komplett biotechnologisch im Labor hergestellt wird und dabei ganz ohne Zusatz menschlicher und tierischer Eiweiße auskommt. Bei dieser neuesten Generation von rekombinanten Faktor-VIII-Präparaten ist das Risiko einer Ansteckung mit sowohl bekannten, wie auch unbekannten Viren oder Krankheitserregern ausgeschlossen.


Die meisten Hämophilen spritzen sich regelmäßig ein Faktorpräparat intravenös, um jederzeit genügend von dem für die Blutgerinnung notwendigem Eiweiß im Blut zu haben. Gerade spontane Blutungen können bei Hämophilie-Patienten mit einer Restaktivität des Gerinnungsfaktors von unter einem Prozent unvorhersehbar auftreten und schwere Folgen nach sich ziehen. Durch die prophylaktische Behandlung mit einem Faktorpräparat (in der Regel etwa 3x pro Woche) wird ein minimaler Faktor VIII-Spiegel im Blut erhalten, der den Patienten vor Blutungen und den damit verbundenen Schäden schützen kann. Diese vorbeugende Substitutionstherapie erlaubt Patienten ein fast normales Leben.