„Turbogeladenes” Protein kuriert Hämophilie bei Hunden

„Turbogeladenes” Protein kuriert Hämophilie bei Hunden

02.07.15

Faktor IX, Hämophilie B, Inhibitor

PHILADELPHIA (Biermann) – Unter Einsatz eines „turbogeladenen“ Proteins ist es Hämatologen vom Children’s Hospital of Philadelphia gelungen, eine Hämophilie B bei Hunden zu kurieren, ohne dabei  eine unerwünschte Immunreaktion auszulösen.

Die Wissenschaftler setzten die Gentherapie dazu ein, ein mutiertes Protein mit einer ungewöhnlich hohen Gerinnungsfähigkeit zu produzieren. Dieser „turbogeladene“ Gerinnungsfaktor eliminierte zudem zuvor bestehende Hemmkörper.

„Unsere Befunde liefern möglicherweise einen neuen Ansatz für die Gentherapie der Hämophilie und vielleicht auch anderer genetischer Erkrankungen, die ähnliche Komplikationen durch hemmende Antikörper mit sich bringen können“, sagte Studienleiter Dr. Valder R. Arruda. Die Ergebnisse von Arruda und seinen Kollegen sind in der Fachzeitschrift „Blood“ erschienen.

Seit mehr als zwei Jahrzehnten untersuchen Forscherteams Gentherapie-Strategien, die DNA-Sequenzen mit einem genetischen  Code für Gerinnungsfaktoren in die Patienten einschleusen sollen. Dieser Ansatz ist durch Immunreaktionen des Körpers gegen die Vektoren immer wieder quasi außer Gefecht gesetzt worden. Vektoren sind Viren, die keine Krankheiten übertragen und zum Einschleusen von DNA genutzt werden. Die Reaktionen, welche die anfangs in der experimentellen humanen Gentherapie beobachteten Vorzüge zunichtemachten, sind dosisabhängig: Höhere Mengen an Vektoren führten zu stärkeren Immunreaktionen.

Daher untersuchten Arruda und seine Kollegen eine Gentherapie, die geringere Dosierungen des sogenannten AAV-8-Vektors erfordert, um einen potenteren Gerinnungsfaktor zu produzieren – eine Proteinvariante namens FIX-Padua.

Arruda gehörte einem Wissenschaftlerteam an, das 2009 FIX-Padua in einem jungen Italiener entdeckte, der unter Thrombose litt. Eine Mutation produzierte den mutierten Gerinnungsfaktor – namens FIX-Padua –benannt nach dem Wohnort des Patienten. Dabei handelte es sich um die erste bekannte Mutation im Faktor IX-Gen, die zu Thrombose führt. Alle zuvor entdeckten FIX-Mutationen führen zu Hämophilie – dem Gegenteil von Thrombose.

FIX-Padua ist hyperfunktionell: Es bindet 8- bis 12-mal stärker als Wildtyp Faktor IX. Daher mussten die Forscher in der aktuellen Studie einen Mittelweg finden: schwere Hämophilie in betroffenen Hunden zu lindern, indem sie eine Dosis einsetzten, die stark genug war, um die Gerinnung zu ermöglichen, aber nicht reicht, um Thrombose zu verursachen oder Immunreaktionen hervorzurufen.

„Unser ultimatives Ziel besteht darin, diesen Ansatz auf Menschen zu übertragen“, sagte Arruda, „indem wir diese Proteinvariante, die bei einem Patienten gefunden wurde, anpassen, so dass sie anderen Patienten mit der entgegengesetzten Krankheit zu nützen.“

In der aktuellen Studie wurde die Sicherheit von FIX-Padua bei drei Hunden getestet, davon alle mit natürlich vorkommenden Typen der Hämophilie B, die der menschlichen Form sehr stark ähneln. Zwei der Hunde waren nie zuvor mit Gerinnungsfaktor in Kontakt gekommen und hatten auch nie Antikörper entwickelt. Die Gentherapie-Injektionen veränderten ihre Hämophile von schwer zu leicht, bis zu zwei Jahre lang zeigten sie keine Blutungsepisoden. Sie entwickelten weder Inhibitoren noch eine Thrombose.

Der dritte Hund namens Wiley wies bereits Inhibitoren auf, bevor er die Gentherapie erhielt. Auch bei Wiley war die Behandlung der Hämophile sicher, effektiv und hielt drei Jahre lang an. Bei ihm beseitigte die Behandlung auch die Inhibitoren – das erste Mal in einem Tiermodell mit zuvor bestehenden Antikörpern.

Eine klinische Studie, die FIX-Padua bei erwachsenen Patienten mit Hämophilie B testen soll, ist derzeit an der University of North Carolina at Chapel Hill in Planung.

Quelle: www.eurekalert.org; Blood, published online Jan. 7, 2015 and in print March 5, 2015. doi.org